او مدت زمان زیادی را به عنوان معلم در کالج سنت مری در نیوکاسل فعالیت کردهاست. با این حال در سال ۱۹۷۶ او در تئاتر نمایشی بلفاست حضور یافت و اولین فعالیت حرفهای اش را در نمایش مردم برخواسته به ثبت رساند. نیسون بعد از دو سال به تئاتر دوبلین ابی پیوست، جایی که در آنجا نقشهای کلاسیک بازی میکرد. در آنجا بود که نظر کارگردانی به نام جان بورمن را جلب کرد و در فیلم اکس کالیبور محصول ۱۹۸۱، نقش سر گوین به او داده شد که این نقش، اولین کار جدی سینمایی وی محسوب میشود.
نیسون بیشتر به خاطر ایفای نقش اسکار شیندلر در فیلم فهرست شیندلر (۱۹۹۳) ساخته استیون اسپیلبرگ شهرت دارد همچنین وی در اقتباسی از بینوایان یکی از ماندگارترین نقشهای ژان والژان را ایفا کردهاست.
از دیگر فیلمهای معروف او میتوان به مرد تاریکی (۱۹۹۰)، مایکل کولین (۱۹۹۶)، جنگ ستارگان اپیزود اول: تهدید شبح (۱۹۹۹)، کینزی (۲۰۰۴)، بتمن آغاز میکند (۲۰۰۵)، ربوده شده (۲۰۰۸)، ناشناس (۲۰۱۱)، خاکستری (۲۰۱۲) و سکوت (۲۰۱۶) ساخته مارتین اسکورسیزی اشاره کرد.